สถานีรถไฟพิษณุโลก สร้างขึ้นพร้อมกับทางรถไฟสายเหนือ และตั้งอยู่บริเวณถังดำ หรือถังประปาเติมน้ำรถจักรในสมัยนั้น ซึ่งอยู่บริเวณทางทิศใต้ของสถานีในปัจจุบัน ภายหลังสถานีรถไฟพิษณุโลก ถูกทหารญี่ปุ่นโจมตีทางอากาศ ด้วยการยิงปืนกล และทิ้งลูกระเบิด พังเสียหายจนไม่สามารถใช้การได้อีกต่อไป สถานีรถไฟพิษณุโลกหลังปัจจุบัน จึงถูกสร้างขึ้นมาทดแทน ภายหลังสงครามโลก ครั้งที่ 2 เมื่อปี พ.ศ. 2488 และยังใช้งานจวบจนถึงปัจจุบัน  นอกจากนี้ยังเป็นสถานีรถไฟอันดับ 1 เนื่องจากมีปริมาณรายได้จากการโดยสารมากที่สุดในสมัยนั้น ถือเป็นสถานีสำคัญในการเดินรถไฟ และเป็นที่ตั้งของแขวงเดินรถ อีกด้วย

ปัจจุบันมีหัววรถจักรไอน้ำรุ่น E Class หมายเลข 181 ที่สร้างขึ้นตามแบบจำลองพระราชทานจากสมเด็จพระราชินีวิกตอเรีย แห่งสหราชอาณาจักร ตั้งแสดงอยู่บริเวณด้านหน้าสถานีรถไฟพิษณุโลก ซึ่งถือเป็นเป็นสัญลักษณ์ที่สำคัญของสถานีรถไฟพิษณุโลก สถานีรถไฟพิษณุโลก อยู่ห่างจากสถานีรถไฟกรุงเทพฯ เป็นระยะทางราว 389 กิโลเมตร